• Tom Hardy vai Eddie Brock / Venom:
  Một nhà báo điều tra và là vật chủ của một sinh vật ngoài hành tinh Venom, kẻ ban cho anh siêu năng lực.[2] Đạo diễn Andy Serkis mô tả mối quan hệ giữa Brock và Venom giống như "giai đoạn Cặp Đôi Kỳ Quặc" trong phim The Odd Couple (1968), với Venom bị mắc kẹt trong cơ thể Brock và chỉ muốn làm "Người Bảo Vệ Nguy Hiểm" của Brock, nhưng lại cản trở Brock trong sự nghiệp và trong việc trở lại với cuộc sống bình thường.[1]
• Woody Harrelson vai Cletus Kasady / Carnage:
  Một tên sát thủ tâm thần, kẻ sau này trở thành vật chủ của một sinh vật khác tên là Carnage.[3][4] Khi ở trong tù, Kasady từ chối nói chuyện với bất kỳ ai ngoại trừ Brock, người mà hắn cho rằng có tấm lòng nhân hậu. Kasady có ngoại hình khác với ngoại hình của hắn ở đoạn mid-credit trong phần phim thứ nhất, điều mà Serkis nói rằng do khoảng cách thời gian giữa 2 phim.[1]
• Michelle Williams vai Anne Weying: Một luật sư quận và là vợ chưa cưới cũ của Brock.[5]
• Naomie Harris vai Francis Barrison / Shriek: Người yêu của Kasady.[6][7] Đạo diễn Serkis mô tả nhân vật này là một tâm hồn bị tổn thương mà đã và đang sống cô lập và có mặt tối bên trong bản thân mình.[1]
• Reid Scott vai Dan Lewis: Một bác sĩ và là bạn trai của Anne.[8]
• Stephen Graham vai Mulligan: Một thám tử với hy vọng sử dụng Brock để tìm kiếm thi thể của các nạn nhân bị Kasady sát hại.[1][7]

Ngoài ra, Peggy Lu sẽ trở lại với vai Mrs. Chen (chủ cửa hàng tiện lợi) từ phần phim thứ nhất.[9][10] Sean Delaney và Larry Olubamiwo đã được chọn vào các vai diễn chưa được tiết lộ.[11][12]